Puesto que la franquicia muestra varios de los personajes más relevantes de Marvel Comics, hay varios actores principales. Robert Downey Jr. interpreta a Tony Stark / Iron Man en las películas Iron Man , Iron Man 2 y Iron Man 3. Chris Hemsworth actúa como Thor en Thor , Thor: The Dark World y Thor: Ragnarok. Chris Evans se mete en la piel de Steve Rogers / Captain America en Capitán América: el primer vengador, Captain America: The Winter Soldier y Capitán América: Civil War. Los tres actores aparecen juntos en The Avengers y sus secuelas. En la segunda fase, Chris Pratt interpreta el personaje principal, Peter Quill / Star-Lord, en Guardianes de la Galaxia , regresando para su secuela, mientras que Paul Rudd es el protagonista de Ant-Man, Scott Lang. La «Fase Tres» introduce a Chadwick Boseman como T'Challa / Pantera Negra, a Benedict Cumberbatch como el Doctor Stephen Strange, Tom Holland como Peter Parker / Spider-Man, Evangeline Lilly como Hope Van Dyne/The Wasp y Brie Larson como Carol Danvers/Capitana Marvel.
Todos los personajes anteriormente mencionados aparecerán juntos en un magno crossover: Avengers: Infinity WarVarios roles han sido re-asignados en la franquicia. Mark Ruffalo fue contratado en su lugar. Joshua Dallas, que interpretó a Fandral en Thor; Samuel L. Jackson realizó apariciones menores como Nick Fury en varias de las primeras películas la franquicia, antes de co-protagonizar The Avengers. Otros actores que tienen apariciones recurrentes a través de varias películas son Gwyneth Paltrow como Pepper Potts, Tom Hiddleston como Loki, Scarlett Johansson como Natasha Romanoff / Black Widow, Jeremy Renner como Ojo de Halcón, Stellan Skarsgård como Erik Selvig, Cobie Smulders como Maria Hill, Anthony Mackie como Sam Wilson / Falcon y Elizabeth Olsen como Scarlet Witch. Clark Gregg, que interpretó al agente de S.H.I.E.L.D. Phil Coulson en Iron Man, Iron Man 2, Thor y The Avengers y protagoniza la serie Agents of S.H.I.E.L.D., ambientada en el universo de las películas.
